Mass Effect 3 - это триквел одной из популярнейших sci-fi RPG нашего времени. Действие происходит спустя некоторое время после конца второй части игры. Земля горит. Жнецы, адские разумные машины вышли из своего сектора космоса, и начали поголовное истребление как человеческой, так и остальных рас. Командор Шепард - единственная надежда Альянса и всех разумных рас Млечного Пути, вновь собирает свою команду чтобы нанести решающий удар безжалостным захватчикам, разрушающим миры и порабощающим целые народы.

К третьей части разработчики решили частично вернуться к концепции первой части - расширили арсенал, добавили новых навыков и сделали географию посещений более разнообразной. Шепарду, одному из немногих, кто еще сражается со Жнецами, предстоит не только собрать свой отряд, но и помочь членам отряда с их личными делами, многие из которых так или иначе связаны со спасением родных миров. Так же в третьей части заканчиваются сюжетные линии многих сторонних персонажей из первой и второй части серии, причем заканчиваются они при непосредственном вмешательстве протагониста.